네덜란드의 ‘100세 이상 연구(100-Plus Study)’에 참여한 모든 참가자들은 그 존재 자체로 예외적이다. 연구에 참여하려면, 태양이 100번 뜨고 지는 세월 동안 인지적 건강을 유지해야만 자격이 주어진다. 그런데 지난 6월 30일자 JAMA Neurology에 발표된 논문에 따르면, 이렇게 회복력이 뛰어난 집단에서도 아밀로이드 플라크의 양이 많으면 인지 기능 저하가 관찰되었다.
암스테르담대학교 의료센터의 예룬 후즈만스(Jeroen Hoozemans)와 헤네 홀스테게(Henne Holstege)가 이끈 연구는, 아밀로이드 플라크 및 기타 치매 관련 단백질과 생애 말기 인지 검사 결과 간의 연관성을 분석했다. 연구진은 뇌 전체에 퍼진 범위보다도 플라크의 ‘양’이 인지 실행 기능 저하와 더 밀접하게 관련된다는 사실을 밝혀냈다. 일부 플라크는 아밀로이드와 독립적으로 추적되었고, 신경섬유 타우 엉킴과 같은 다른 병리 또한 작용했다. 예컨대, 높은 아밀로이드 수준에도 인지 예민성을 유지한 백세인 5명은 타우 병리가 거의 없었다.
홀스테게 박사는 이 독특한 코호트에서도 고전적인 아밀로이드 연쇄 반응이 작동하고 있다는 점을 보여준다. 그녀는 Alzforum과의 인터뷰에서 “신피질의 아밀로이드가 일정 수준(변곡점)에 도달하면 타우 병리가 시작되고, 이어 인지 저하도 나타난다”고 설명했다.
다른 연구자들은 본 연구 데이터를 두고, 아밀로이드가 다른 병리와 함께 인지 저하와 연관되긴 하지만, 반드시 원인이 되는 것은 아니라는 점을 보여주는 또 다른 증거로 해석했다. 피츠버그대학교 칼 헤럽(Karl Herrup) 교수는 “잘 정리되고 심층적으로 분석된 훌륭한 데이터셋”이라며 “그러나 이 연구가 아무리 탁월하더라도 인간의 조직 병리 연구가 갖는 공통의 한계에 직면한다. 인과관계를 상관관계와 명확히 분리하기는 어렵다는 점”이라고 지적했다.
현재 100명 이상이 참여 중인 이 연구는 최초 504명의 인지적으로 건강한 백세인을 등록해 시작됐다. 이들은 매년 건강 및 인지 평가를 받으며, 뇌 기증에 동의한 경우 6개월마다 평가가 진행되었다. 아밀로이드와 기타 신경병리학적 질환이 노년기 인지 기능에 미치는 영향을 조사하기 위해, 제1저자인 수잔 로드(Susan Rohde)와 동료들은 100세 이상 사망자 95명의 뇌 샘플을 분석하고 병리와 인지 점수 간의 상관관계를 검토했다.
먼저 연구진은 아밀로이드 플라크의 시공간적 진행을 5단계로 나눈 탈(Thal) 단계와, 플라크의 총량을 나타내는 아밀로이드 부하를 포함한 다양한 축적 지표를 분석했다. [탈 단계는 Dietmar Thal이 개발한 것으로, Aβ 플라크가 뇌의 특정 영역을 계층적으로 따라 축적되는 패턴을 설명한다.] 분석 결과, 참가자 9명을 제외한 모두가 Thal 1단계 이상, 53명은 3단계 이상이었다. 그러나 아밀로이드 부하 측정에서는 차이를 보였다. 같은 9명은 아밀로이드가 전혀 없었고, 53명은 낮은 부하, 33명은 높은 부하를 보였다. 즉, Thal 1단계가 높더라도 전체 참가자 중 약 3분의 2는 아밀로이드가 거의 없거나 전혀 없었다.
홀스테게 박사는 Thal 단계 시스템은 특정 영역에 플라크가 몇 개만 있어도 양성으로 간주하기 때문이라고 설명했다. 아밀로이드 수치가 낮거나 무시할 만한 53명의 경우에도 플라크가 광범위하게 분포되어 있었지만 수는 적었다. 아밀로이드가 비교적 높은 백세인조차도 일반 AD 환자보다 병리 소견이 훨씬 적었다. 전체적으로 이 집단은 아밀로이드 침착에 대한 강한 저항성을 보였다.
그렇다면 아밀로이드 수치는 인지 기능과 어떤 연관이 있었을까? 95명의 모든 백세인은 간이정신상태검사(MMSE)를 받았다. 플라크 수치가 높은 사람들은 그렇지 않은 사람들에 비해 약 2점 낮은 점수를 기록했다. 72명(고수치 20명, 저수치 45명, 무수치 7명)은 보다 정밀한 인지 평가를 받았으며, 고수치 그룹은 실행 기능 검사인 숫자 범위 역순(Digit Span Backwards) 및 시계 그리기(Clock-Drawing)에서 더 낮은 점수를 보였다. 이 결손은 신피질 전체의 아밀로이드 부하와 밀접한 관련이 있었고, 전두엽, 두정엽, 후두엽, 측두엽 각 부위와도 개별적으로 상관관계가 나타났다. 해마를 포함한 내측 측두엽의 아밀로이드 축적 역시 실행 기능 저하와 연관되었지만, 상대적으로 작았다. 이 코호트에서 아밀로이드는 주로 기억보다는 실행 기능과 관련되었다.
저자들은 이 점을 “백세인 집단에서는 실행 기능 장애가 기억 장애에 앞선다”는 신호로 해석한다. 플라크 수치가 높았던 사람들조차 사망 시점에는 인지 저하의 초기 단계에 머물러 있었다.
신경원섬유 타우 엉킴의 브라크 병기(Braak Stage), TDP-43 병리, 해마 경화증 등 다른 신경병리도 아밀로이드 부하와 밀접히 관련되었다. 특히 타우 엉킴은 아밀로이드와 상관관계가 있었지만, 100세 코호트에서는 일반 AD 환자보다 심각하지 않았다. 예컨대, 고아밀로이드 그룹의 평균 Braak 단계는 IV였지만, 일반 AD 환자에서는 평균 V/VI에 달했다.
과학자들이 세 가지 병리를 함께 통제했을 때 아밀로이드와 인지 기능 간의 일부 상관관계는 여전히 유지되었지만, 강도와 유의성은 감소했다. 시계 그리기와 신피질 아밀로이드 간의 연관성처럼 원래 가장 강했던 연관성조차 유의하지 않게 되었다. 연구진은 아밀로이드와 무관하게 각 병리가 인지 기능 저하에 어떤 개별 기여를 하는지는 별도로 분석하지 않았다.
저자들은 이렇게 정리했다. “우리의 연구는 Aβ 병리 축적을 노화의 정상적인 결과로 간주해선 안 되며, 아밀로이드 부하를 일정 수준 이하로 유지하는 것이 백세인의 인지 건강 유지에 핵심임을 시사한다.” 또한 아밀로이드가 인지 장애와 연관될 수는 있지만, 다른 병리 요인들도 강력한 영향을 준다고 덧붙였다.
이를 잘 보여주는 예가 있다. 고아밀로이드 그룹에 속하면서도 인지 기능이 정상 범주였던 5명의 백세인은 전체 참가자 72명 중 상위 25%에 속했다. 반면, 아밀로이드 수치는 같지만 점수가 낮은 15명과 비교했을 때, 이 5명은 TDP-43 병리와 타우 엉킴이 상대적으로 적었다. 타우는 평균 Braak 단계 3에 머물렀다. 이들은 또한 전형적인 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA) 1형은 드물었고, 모세혈관을 피하는 CAA 2형 비율이 더 높았다(Thal et al., 2002). ApoE 유전자 측면에서도 1명은 보호성 ApoE2, 1명은 위험성 ApoE4, 나머지는 중립적 ApoE3 유전자를 보유하고 있었다.
아밀로이드가 높은 이 5명이 타우 엉킴과 인지 저하를 피할 수 있었던 이유는 무엇일까? 홀스테게 박사 연구팀은 이러한 회복탄력성을 설명할 수 있는 유전적·분자적 메커니즘을 분석 중이다. 또한 이 집단 다수가 어떻게 아밀로이드 축적 자체를 억제할 수 있었는지도 규명하고 있다.
기존 연구에 따르면, 이 회복탄력성 그룹은 ApoE, TMEM106b, 기타 엔도리소좀(endolysomal) 단백질을 암호화하는 유전자에서 보호 변이 비율이 더 높다. 홀스테게는 엔도리소좀 기능이 신경병리 회복탄력성의 핵심이라고 본다. 브리검 여성병원 데니스 셀코(Dennis Selkoe) 박사는 Alzforum 댓글에서 “이 연구는 아밀로이드에서 타우 병리로의 전환이 백세인에서도 유효하다는 주장을 지지한다”며 “장기간의 임상·실험 데이터를 바탕으로, 고령자 대상의 아밀로이드 축적 선별과 치료 적용이 건강 관리의 중요한 일부가 되어야 한다”고 말했다.
▼ 아시아엔 후원계좌 ▼
