네이처셀 조인트스템 3상 임상시험 연구책임자 등 식약처에 의견서 제출

식약처가 지난 4월 7일 네이처셀의 조인트스템 품목허가 신청을 반려한 것과 관련해 조인트스템 제3상 임상총괄 책임교수를 비롯한 조인트스템의 제3상 임상시험에 참여한 연구책임자와 공동연구자 17명이 지난 3월말 식약처에 의견서를 제출한 것으로 13일 밝혀졌다.

이들은 ‘조인트스템 제3상 임상시험 결과에 대한 임상시험책임자 의견서’를 통해 “식약처에 제출된 임상 3상 결과 보고서 및 추적관찰 결과를 포함한 임상시험 결과 보고서를 통하여 확인할 수 있듯이 조인트스템의 관절강 내 1회 주사로 추시 6개월 후 1차 유효성 평가변수인 WOMAC과 VAS 모두 통계적으로 유의하게 군 내 및 군 간 비교에서 개선되었다”고 밝혔다.

전국 유수의 대학병원 교수들로 이뤄진 이들 연구책임자와 공동연구자들은 “좀더 치료 효과에 임상적, 학술적 의미를 두고 있는 지표인 MCID를 기준으로 평가한 자료는 물론 여러 참고문헌에 기초한 MCID 결과치를 기준으로도 조인트스템 투여군이 대조군과 대비해 통계적으로 유의하게 개선되었다”고 밝혔다.

임상총괄 책임교수 등은 또 “비가역적 질환인 3기의 퇴행성 무릎관절염 환자들을 위하여 조인트스템의 1회 관절강 내 주사는 안전하고, 2b상과 3상 추적관찰을 통하여 그 유효성이 현재까지 최소 1년 이상 확증된 치료제로 판단된다”며 “관절 전문의와 퇴행성관절염 환자들에게는 외래에서 시행할 수 있는 새로운 보존적 치료 방법의 기회를 제공한다”고 말했다.

이들은 의견서 말미에 “위 내용은 조인트스템의 제3상 임상시험을 총괄한 책임교수 및 관절염을 직접 치료하는 임상의 입장에서 작성한 내용”이라며 “특히, 기존 보존적 치료제에 별로 반응하지 않거나 여러 가지 이유로 관절수술을 받기 어려운 환자들에게 임상진료 측면에 선택할 수 대안이 된다고 사료되어 가급적 제도권 하에서 사용할 수 있으면 좋겠다고 생각한다”고 덧붙였다.

다음은 의견서 전문.

수고가 많으십니다. 현재 귀 처에서 조인트스템의 품목허가를 위한 심사가 진행중으로, 여러가지 다양한 의견들에 의하여 허가 여부가 상당 기간 지연 되고 있다고 들었습니다. 이에 대하여, 기 보고된 대로 제3상 임상 연구에서 1차 유효성 평가로 정해진 두가지 지표(WOMAC, VAS)가 충분히 통계적인 유의성을 가짐에 더하여, 임상 현장에서의 경험을 통한 추가적인 이러한 약제의 필요성에 대하여, 정형외과 슬관절 전문의로서 임상 3상 연구에 참여한 연구 책임자 및 공동 연구자로서의 견해를 아래와 같이 나누고자 합니다.

임상적 유의성에 대하여는, 이미 귀 처에 제출된 임상 3상 결과 보고서 및 추적관찰 결과를 포함한 임상시험 결과 보고서를 통하여 확인할 수 있듯이 조인트스템의 관절강 내 1회 주사로 추시 6개월 후 1차 유효성 평가변수인 WOMAC과 VAS 모두 통계적으로 유의하게 군 내 및 군 간 비교에서 개선되었고, 근자에 좀 더 치료 효과에 임상적, 학술적 의미를 두고 있는 지표인 MCID를 기준으로 평가한 자료에도, 여러 가지 참고문헌에 기초한 MCID 결과치를 기준으로 하여도 조인트스템 투여군이 대조군 대비 통계적으로 유의하게 개선되었습니다.

또한, 추시 6개월 이후 추척 관찰 중인 조인트스템 투약 환자들의 추시 1년 및 2년째 까지도 그 효과가 대부분 지속되고 있는데, 이는 지난 임상 2b상 연구의 추적관철로 5년까지의 추시 결과와 유사한 것을 확인하였습니다. 또한 증상개선은 물론, 연골재생 효과를 간접적으로 시사하는 MRI상 측정된 내측 대퇴골 연골 결손 면적이 역시 3상 임상 연구에 참여하고 현재 추적 관찰 중인 환자들에서 추시 3년째까지 측정하고 있는데 이 또한 유의하게 감소되어 있음을 확인한 바, 3기 퇴행성 무릎 관절염 환자들에 있어 조인트스템의 관절강 내 1회 주사 요법은 임상적으로 상당히 유의하게 보입니다.

특히 임상 2b상과 달리 임상3상의 경우, 3기 퇴행성관절염 환자만을 대상으로 하고, 최소 3개월 이상 보존적 치료법을 통해서도 통증 등 퇴행성관절염의 전반적인 증상이 지속되는 환자들로 진행한 연구로, 1차 유효성 지표들을 포함한 그 결과치들이 각종 임상적 유효성을 통계적으로 충분히 만족하고 있으므로 3기 퇴행성 무릎 관절염에서 조인트스템의 관절강 내 주사 효과는 분명히 있다고 판단됩니다.

퇴행성 무릎 관절염에 있어서 K-L grade 3기는 이미 비가역적인 상태로, 질환이 상당 진행된 것으로서 이에 대한 아직 적절한 보존적 치료제가 없는 실정으로, 현재까지 식약처의 허가를 받은 의약품은 물론 다소 근거가 미약한 다양한 비보험 치료가 일선에서 이미 성행하고 있으며 심지어 검증되지 않은 민간요법과 건강보조식품들까지 무분별하게 이용됨으로써 질병의 유의한 호전 없이 환자들의 누적되는 경제적 부담이 가중되고 있는 의료 현실도 또한 고려해야 한다고 생각됩니다.

특히 이러한 경우에 외래에서 무릎에 주사할 만한 현실적이고 공인된 제제가 아직 히알루론산 주사와 스테로이드 밖에 없습니다. 히알루론산 주사는 관절액의 일부 성분을 주사로 보충해 주는 요법으로, 무릎의 윤활 작용을 도와 일부 통증 및 기능 개선 효과를 기대합니다만 그 효과는 그리 크지 않다고 알려져 있습니다.

히알루론산은 큰 부작용 없이 장기적으로 반복 사용 가능한 장점은 있으나, 최장 6개월(평균 2~3개월) 이상은 효과가 지속되지 못하는 제한점이 있으며, 2019년 미국 류마티스학회에서는 퇴행성 골관절염 환자 치료에 히알루론산 주사를 효과가 미미하여 권고하지 않기로 결정하여 관절강 내 히알루론산 주사의 임상적 유용성도 논란의 여지가 있습니다. 한편 스테로이드제제는 항염효과와 진통효과가 즉각적이고 확실하며 최대 효과가 1주일 내에 나타나 4~12주 정도 지속될 수는 있으나, 만성통증보다 4주 이내에 발생한 급성 통증에 더 효과적으로 알려져 있습니다.

반면 이의 효과와 달리 스테로이드 제제의 부작용은 심각하고 널리 알려져 있습니다. 특히 무릎에 반복 투여 시 오히려 연골의 손상을 일으켜 연골 괴사를 초래하여 결국 골관절염의 진행을 악화 시키게 됩니다. 또한, 국소 주사지만 이 경우 잠재적으로 스테로이드의 전신 부작용까지 초래할 수 있으며, 슬관절 전치환술(TKA) 전에 이러한 주사를 많이 맞았을 경우엔 수술 후 감염의 위험을 증가시킬 수 있습니다.

따라서 스테로이드 주사는 보통 단회성으로 통증이 극심한 경우에 치료 목적이 아닌 급성 통증의 조절 목적으로 주로 제한적으로 사용합니다. 반면, 무릎에 줄기세포 주사는 현재 허가된 주사제는 없으나, 전 세계적으로 발표되고 있는 많은 기초, 임상 연구 논문들에서 그 효과와 안정성이 현재까지 계속 보고되고 있으며 증상 개선 및 심지어 연골 재생까지 입증되고 있는 추세로, 우리나라가 이 첨단 분야에서 확실한 입지를 굳히기 위하여는 이의 적극적인 지원이 필요하다고 생각됩니다.

이러한 현실에서 식약처의 가이드라인에 따라, 미국 FDA의 퇴행성관절염 임상연구들과 마찬가지로, 1차 유효성 평가지수를 두가지로 선정한 본 임상3상 연구를 통해 그 효과와 안전성이 추시 기간 동안 확인된 조인트스템의 실용화는 임상현장에서 환자들에게 새로운 치료 기회를 제공할 수 있으며, 특히 기존의 보존적 치료법에 더 이상의 증상 개선이 어렵다고 관절 전문의가 판단하는 환자들이나 인공관절 치환술과 같은 수술적 치료를 현실적으로 받기 어려운 고령이나 주요 장기의 중증 질환과 같은 신체적 상태가 제한적인 환자들에게는 대안으로 시도해 볼 수 있는 보존적 치료로 판단됩니다.

또한, 임상에 참여한 환자들 중 연구 기간이 완전 종료되어 이중 눈가림이 해제된 후, 본인이 조인트스템을 주사한 것으로 알게 된 환자들 중 적지 않은 수에서, 임상적 효과를 경험하고 반대편 무릎에도 품목 허가가 나면 바로 본인부담으로라도 치료 받고 싶다는 의사를 표명하기도 합니다. 이는 조인트스템의 효과를 또다른 면에서 확인할 수 있었다고 하겠습니다.

한편, 상기의 과학적인 타당성 이외에도 조인트스템의 실용화는 국내 일부 환자들의 해외에서 줄기세포 치료를 받는 불편과 경제적 부담을 경감하고 오히려 해외 환자 유치를 통한 경제적 이득 측면과 국내 의료산업의 발전에도 기여할 수 있는 좋은 기회가 될 것입니다. 실제 임상에서 보면, 각종 줄기세포 치료 목적으로 해외에 다녀왔다고 말하는 환자들을 종종 보게 됩니다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 비가역적 질환인 3기의 퇴행성 무릎 관절염 환자들을 위하여 조인트스템의 1회 관절강 내 주사는 안전하고 2b상과 3상 추적관찰을 통하여 그 유효성이 현재까지 최소 1년 이상 확증된 치료제로 판단되며, 관절 전문의와 퇴행성관절염 환자들에게는 외래에서 시행할 수 있는 새로운 보존적 치료 방법의 기회를 제공하고 특히, 기존 보존적 치료제에 별로 반응하지 않거나 여러 가지 이유로 관절수술을 받기 어려운 환자들에게 임상진료 측면에 선택할 수 대안이 된다고 사료되어, 가급적 제도권 하에서 사용할 수 있으면 좋겠다고 생각합니다.

감사합니다.

 이주형 기자, mintcondition@theasian.asia