퇴행성관절염 자가 줄기세포치료제 ‘조인트스템’ 세계 최초 임상 3상
3기 환자 통증 감소와 관절기능 개선 유효성 및 안전성 확증
수술 아닌 단 1회 관절강내 주사로 퇴행성관절염 치료 기대
첨단 바이오기업 네이처셀은 관계사인 알바이오가 개발 중인 세계 최초의 자가지방 유래 중간엽줄기세포를 이용한 중증 무릎 퇴행성관절염 치료제 ‘조인트스템’의 국내 3상 임상시험이 성공했다고 17일 발표했다.
임상시험 수탁기관 LSK Global PS로부터 14일 수령한 임상시험 결과보고서(CSR)에 따르면, K-L 3등급의 중증 무릎 퇴행성관절염 환자에서의 통증 감소와 관절기능 개선 효과가 통계적으로 유의하게 확증되었고, 안전성도 확인되었다.
2005년 개발에 착수한 이래 16년에 걸쳐 수천 억 원의 연구개발비를 투자해 토종 줄기세포 기술로 개발된 조인트스템은 기존의 유사한 의약품이나 수술 치료 대신 단 1회 투여로 퇴행성관절염 치료가 가능한 획기적인 주사제로 확증됨으로써 관절염 치료의 새로운 시대를 열 것으로 기대되고 있다.
CSR에 따르면, 조인트스템 1차 평가변수인 골관절염 지수(WOMAC)와 통증지수(VAS)는 조인트스템 투여 전의 베이스라인 대비 투여 24주 후 각각의 지수 변화에서 대조약과 비교해 통계적으로 유의한 개선이 확인되었다. 조인트스템 투여군과 대조약 투여군의 비교에서도 두 평가변수 모두 통계적으로 유의한 큰 폭의 차이(각각 p=0.0002, p<0.0001)를 나타냈다. 일반적인 통계 분석에서는 p값이 0.05 이하이면 성공, 0.05를 초과하면 통계적 유의성 확보에 실패한 것으로 간주한다. 조인트스템은 두 평가 변수 모두 기준값 대비 크게 낮은 수치를 보였다.
또, 2차 평가변수인 WOMAC의 부그룹(통증과 뻣뻣함, 일상생활 수행의 어려움), KOOS(무릎손상 평가), SF-36(삶의 질 평가), X-ray와 MRI, 구제약의 사용일과 복용량 평가에서도 뚜렷한 개선 효과가 확인되었다.
WOMAC 부그룹의 경우 모든 항목에서 조인트스템 투여 후 통계적으로 유의하게 점수가 감소했으며, 대조약 투여군과의 비교에서도 치료 효과가 통계적으로 유의미하게 개선(각 P값=0.0043, 0.0307, 0.0018)된 것으로 평가됐다. 통증, 일상생활 기능, 운동 및 놀이기능, 삶의 질 등의 하위 항목을 평가를 하는 KOOS의 경우 모든 항목에서 대조약 투여군 대비 개선 효과가 입증되었으며, 치료 효과 역시 모든 항목에서 통계적으로 유의미하게 개선된 결과(각 P값=0.0002, 0.0002, 0.0017, 0.0003, 0.0060)를 나타냈다.
삶의 질을 평가하는 SF-36의 경우 신체건강 및 정신건강 수준 점수 모두 조인트스템 투여군에서 더 크게 증가하였고, 치료 효과 또한 통계적으로 유의미하게 개선(각 P값=0.0084, 0.0038)을 보였다. 무릎 기능 및 활동성 평가(IKDC)에서도 조인트스템 투여군에서 뚜렷하게 점수가 증가, 통계적으로 유의미한 치료 효과(P값<0.0001)를 보였다.
X-ray 평가에서는 조인트스템 투여군에서는 투여 전 K-L grade 3에서 2 또는 4에서 3으로 개선된 환자가 3명, grade가 악화 없이 유지된 환자가 104명인 반면 대조약 투여군에서는 K-L grade가 개선된 환자가 없었다.
MRI 분석에서는 조인트스템 투약군에서 무릎 관절 부위 중 주요 병변 부위인 ‘Medial Tibia’(내측 경골)와 ‘Medial WB Femur’(내측 체중 부하 대퇴골)에서 연골 결손 깊이와 연골 결손 표면 크기, 골수 손상 크기, 연골하골 손상, 연골하골 낭종 크기, 연골 낭종의 개선 또는 유지가 위약 투약군에 비해 높게 나타났다.
임상기간 중에 환자들이 공통적으로 복용한 구제약의 사용일과 총 복용량을 확인한 결과, 대조약 투여군 대비 조인트스템 투여군의 구제약 사용일 및 총 복용량이 유의하게 적었다.(각각 P값=0.0338, 0.0008) 이는 조인트스템 투여가 통증으로 인한 약물 복용량과 복용일 수를 감소시킴을 의미한다.
안전성 측면에서도 조인트스템 투여와 관련하여 발생했다고 볼 수 있는 심각한 약물 이상반응은 없었으며, 대조약과의 비교에서도 조인트스템 투여군에서 주목할 특이사항은 발견되지 않았다. 특히, 2008년부터 임상시험을 시작한 이래 조인트스템 투여와 관련하여 종양이 발생한 사례는 단 한 건도 없었다.
한편, 앞서 진행된 조인트스템 2b상에서 장기 추적관찰한 MRI 검사 결과, 6개월보다는 2~3년 차에 연골 결손 부위가 더 크게 감소되는 등 관절 구조개선 효과도 확인됐다.
조인트스템 개발 총책임자인 네이처셀 라정찬 회장은 “임상 3상 성공이 있기까지 도와주신 모든 분들께 감사하다. 진인사대천명의 자세, 그리고 기도와 믿음으로 포기하지 않고 정진한 결과라고 생각한다.”면서 “품목허가의 또 다른 요건인 품질과 GMP 부분도 잘 준비하고 있으며 몇 달 안에 신약허가 신청을 할 예정이다”고 밝혔다.
‘조인트스템’은?
중증 무릎 퇴행성 관절염 환자들의 관절기능 개선과 통증 감소, 더 나아가 무릎 연골의 재생 및 구조개선을 효과로 하는 세계 최초의 자가 지방유래 중간엽 줄기세포치료제로 개발되었다.
기존의 다른 유사한 퇴행성 관절염 의약품들과는 달리 주기적으로 반복 투여하지 않는 단 1회 투여이며, 수술을 시행하지 않아도 되는 획기적인 치료제이다. 특히, 퇴행성 관절염은 비가역성 질환으로 자연적으로 치유가 될 수 없어 결국에는 인공관절 치환술을 시행해야 하는 질환인데, 조인트스템 투여로 인하여 퇴행성관절염의 진행을 늦추거나 막을 수 있다는 점에서 위험성 대비 유익성이 매우 큰 의약품으로 기대를 모으고 있다.
‘조인트스템’ 임상 경과
조인트스템은 2005년도부터 개발을 시작하여 국내에서 1/2상(2008년 승인), 2b상(2014년 승인)을 거쳐 3상을 진행했다. 특히 3상의 경우 식품의약품안전처의 중앙약사심의위원회 심사를 거쳐 2019년 1월에 승인을 받았으며 강동경희대학교병원을 비롯한 총 13개 기관에서 최종 252명의 환자가 참여했다. 또한, 미국에서도 2상을 FDA 로부터 승인 받아 성공적인 결과를 확인하였으며, 현재 2b/3a상 환자 모집을 진행 중이다.
조인트스템 임상 3상은 중증에 해당하는 켈그렌-로렌스(Kellgren- Lawrence, 이하 K-L) 3등급의 무릎 퇴행성 관절염 환자들을 대상으로 진행했다.
임상시험의 주요 목표는 조인트스템 투여 후 관절염의 통증 감소 및 무릎 관절 기능 개선에 대한 유효성과 안전성 확증이었으며, 이를 입증하기 위하여 1차 평가변수를 골관절염 지수인 WOMAC과 통증 평가 지수인 VAS로 설정했다.
두 가지의 평가변수가 모두 대조약 대비 통계적인 유의성을 확보해야 하는 난이도가 높은 임상시험이었다. 대조약은 조인트스템에서 자가지방 유래 중간엽줄기세포를 제외한 안정화제인 자가혈청과 현탁화제인 생리식염수의 혼합액을 사용했다.
2019년 6월 13일 첫 시험대상자를 등록한 데 이어, 334명이 스크리닝을 진행하였고 스크리닝 탈락자를 제외한 261명의 환자가 무작위 배정되었으며, 이중 252명이 조인트스템 또는 대조약을 투여 받아 이번 결과보고서 통계분석에 포함되었다.